Le polyacétate de ziconotide, commercialisé sous le nom de Priall, est une toxine peptidique à trois disulfure de 27 aminés synthétisée à partir de l'escargot marin de Marine Magus du Pacifique Sud. Il s'agit du premier d'une nouvelle classe de médicaments neurothérapeutiques, appartenant à des bloqueurs de canaux calciques de type N (NCCBS). Il se lie sélectivement aux canaux calciques électrosensibles de type N dans les dendrites et les terminaux axonaux, inhibant ainsi les afférents de stimulus nociceptifs initiaux. Il est indiqué pour les patients souffrant de douleurs chroniques sévères qui nécessitent un traitement intrathécal et qui ont une mauvaise tolérance ou une mauvaise efficacité à d'autres méthodes analgésiques, telles que l'analgésique systémique ou la morphine intrathécale. "Le polyacétate de ziconotide intrathécal est efficace pour le traitement de la névralgie post-partépétique, de la douleur aux membres fantômes, de la douleur neuropathique liée au VIH, de la douleur cancéreuse réfractaire et de la douleur post-chirurgicale."
Le polyacétate de ziconotide est une conotoxine synthétique ω-MⅶA signalée à l'origine comme un composant polypeptidique d'une conotoxine hallucinogène. Sa séquence d'acides aminés se compose de 25 acides aminés: Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thry-Ser-Cys-Arg-Scr-Gly-Lya-Cys-Aise. L'activité pharmacologique de ce polypeptide dépend de liaisons disulfure intactes, et ces connexions sont des déterminants clés de la structure moléculaire. La structure 3D du polyacétate de ziconotide a été obtenue par RMN. Les liaisons disulfures C1-C16, C8-C20 et C15-C25 plient le polypeptide dans une jonction ω, montrant les caractéristiques de la famille ω. De plus, un pliage β à 3 brins est présent dans la structure, ce qui améliore encore sa stabilité. La surface du polyacétate de ziconotide présente un degré élevé d'hydrophilicité en raison de l'interaction de la charge et de la polarité des acides aminés.
La structure du polyacétate de ziconotide montre son potentiel en tant que médicament: premièrement, la longueur de la séquence d'acides aminés et son repliement pour former la structure active offrent de nouvelles opportunités de synthèse artificielle et d'application clinique; Deuxièmement, l'hydrophilie de la molécule facilite la formation d'une forme de médicament hydratée; Troisièmement, la stabilité du polyacétate de ziconotide peut être affectée par les agents oxydants ou les agents réducteurs tels que l'oxygène en raison de la liaison disulfure et de la méthionine en position 12; Enfin, sa taille relative et sa hydrophilicité limitent sa capacité à pénétrer les tissus, ce qui signifie que le polyacétate de ziconotide peut être délivré directement à la région cellulaire de thérapie ciblée pour des résultats optimaux. Action pharmacologique
Le polyacétate de ziconotide intrathécal est efficace dans certains modèles de douleur des rongeurs, tels que la douleur inflammatoire et la douleur neuropathique chronique. De plus, ces résultats soulignent également clairement que le polyacétate de ziconotide atteint son effet analgésique en agissant sur la cible N-VSCC.
Le mécanisme clinique d'action de ce médicament est inconnu. Des études animales ont montré qu'il peut se lier et bloquer les canaux calciques de type N dans le nerf afférent nociceptif primaire superficiel dans la corne dorsale vertébrale, inhibant ainsi la libération de neurotransmetteurs excitateurs à partir des terminaux du nerf afférent primaire pour résister à la perception de la blessure.
La structure du polyacétate de ziconotide se compose de trois liaisons disulfure, formant une structure compacte et rigide et contenant quatre boucles asymétriques. Cela lui permet de se lier aux CNC avec une affinité élevée et une sélectivité, bloquant ainsi réversible l'afflux d'ions calcium et inhibant l'excitabilité neuronale et la libération de neurotransmetteurs. Des études animales ont montré que le polyacétate de ziconotide est capable de réduire la douleur dans un modèle de rat expérimental d'une manière réversible et dose-dépendante. De plus, le polyacétate de ziconotide peut avoir des effets spécifiques sur les récepteurs de la douleur. Lorsqu'il est appliqué directement sur le site de lésion nerveuse chez le rat, le polyacétate de ziconotide a réduit l'hyperalgésie thermique et a déclenché une douleur mécanique, mais n'a eu aucun effet sur les nerfs de rat normaux. Le polyacétate de ziconotide n'a pas conduit à la tolérance de l'effet analgésique lorsqu'il est administré à des rats par injection intrathécale. Contrairement à la morphine, l'injection intrathécale de polyacétate de ziconotide n'a pas induit de dépression respiratoire chez le rat lorsqu'une dose antinociceptive a été utilisée. "Après l'administration intrathécale de polyacétate de ziconotide (1, 5, 7,5 ou 10 μg par heure) chez 24 patients souffrant de douleur chronique, aucun changement de dose - ni temps lié à la fréquence respiratoire, du pouls et de la pression artérielle n'a été observé, et aucun changement dans les évaluations physiques ou mentales n'a été noté." Des études in vitro ont montré que le polyacétate de ziconotide bloquait partiellement la libération de noradrénaline sans affecter la libération de GABA et de glutamate, et n'a pas bloqué les canaux ioniques du récepteur de l'acétylcholine nicotinique dans les neurones.
Heure du poste: 2025-07-16