La stéatose hépatique associée au métabolisme (MAFLD, anciennement connue sous le nom de NAFLD) comprend la stéatose hépatique simple, la stéatohépatite non alcoolique NASH, la fibrose hépatique et l'évolution progressive de la cirrhose du foie. Un grand nombre d'expériences précliniques sur les animaux et d'essais cliniques sur l'homme dans le monde entier ont prouvé que divers agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1RA) peuvent réduire la teneur en graisse du foie, atténuer l'inflammation du foie et retarder le processus de fibrose du collagène. Cependant, en raison du manque de récepteurs GLP-1 dans les cellules hépatiques, les peptides ne peuvent pas agir directement sur le foie et reposent tous sur la synergie de quatre voies indirectes indépendantes du système nerveux central, du pancréas, du tractus intestinal et de l'immunité vasculaire. Chaque voie peut exercer indépendamment un effet hépatoprotecteur, et une partie de cet effet ne dépend pas de la perte de poids. La première voie : la voie de régulation du système nerveux central (ligne principale de perte de poids et de réduction des lipides), l'hypothalamus et les neurones du cerveau postérieur expriment un grand nombre de récepteurs GLP-1. Après l'injection du polypeptide GLP, le médicament se lie au récepteur à travers la barrière hémato-encéphalique avec la circulation sanguine, inhibant doublement l'appétit et la vitesse de vidange gastrique, et réduisant l'apport en calories et en graisses de la source. Les données cliniques confirment qu'une diminution constante de 5 % du poids corporel peut réduire considérablement les triglycérides hépatiques ; une perte de poids de plus de 10 % peut améliorer considérablement le gonflement des hépatocytes et l’inflammation lobulaire. De plus, le signal central du GLP-1 peut réguler le métabolisme des lipides intestinaux via le nerf vague et inhiber la synthèse et la sécrétion de chylomicrons dans les cellules épithéliales intestinales. Le chylomicron est le principal transporteur humain du transport postprandial de la graisse exogène vers le foie. Le polypeptide GLP peut réduire considérablement le niveau d'ApoB48 (marqueur lipoprotéique intestinal) dans le sang et réduire le transport continu de lipides exogènes vers le foie. Cette voie ne dépend pas des modifications de l’insuline et peut à elle seule produire un effet hypolipidémiant. La deuxième voie : voie d'équilibre des hormones pancréatiques, améliore la résistance systémique à l'insuline. Le polypeptide GLP agit sur les cellules bêta des îlots pour favoriser la sécrétion d'insuline, tout en inhibant la libération de glucagon par les cellules alpha et en corrigeant la prévalence de la résistance à l'insuline chez les patients obèses et atteints de stéatose hépatique. Une fois l'insuline augmentée, elle incitera préférentiellement le tissu adipeux à absorber le glucose et les acides gras libres dans le sang, à stocker les graisses dans la graisse sous-cutanée et à éviter qu'une grande quantité de lipides ne s'écoule dans le foie pour synthétiser les triglycérides. Dans le même temps, l’équilibre hormonal peut inhiber doublement la synthèse des lipides hépatiques : d’une part, il peut réguler négativement Srebpf1 et Fasn, les gènes clés de la synthèse des lipides hépatiques, et bloquer la lipogenèse de novo du foie ; D'autre part, il réduit la sécrétion de lipoprotéines de très basse densité VLDL dans le foie, réduit le cercle vicieux de la circulation vers l'extérieur des lipides endogènes du foie, aggrave continuellement l'infiltration des graisses et réduit l'accumulation de graisse de l'intérieur du foie. La troisième voie : voie anti-inflammatoire des cellules immunitaires endothéliales et intrahépatiques vasculaires (indépendante de la perte de poids) Cette voie constitue une avancée majeure dans l'étude du mécanisme des maladies hépatiques GLP ces dernières années, et c'est également la clé pour soulager l'hépatite et la fibrose sans perte de poids. L'étude a révélé qu'il existe des récepteurs fonctionnels du GLP-1 dans les cellules endothéliales sinusoïdales du foie et dans les cellules γδT intrahépatiques ; après l'inactivation spécifique des gènes GLP-1 des cellules endothéliales et hématopoïétiques de souris, les effets anti-inflammatoires et anti-fibrosants de polypeptides tels que le selmegraglutide sont directement et significativement affaiblis. Même si la perte de poids des deux groupes de souris est exactement la même, l’indice de lésion hépatique du groupe expérimental reste nettement plus élevé. Après s'être liés aux récepteurs des cellules endothéliales et immunitaires, les peptides peuvent réguler négativement les facteurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α, l'IL-6, le CCL2 et réduire l'infiltration des macrophages hépatiques. En même temps, il inhibe l’activation des cellules étoilées hépatiques, réduit la synthèse de la matrice fibreuse telle que le collagène et la fibronectine, et retarde, voire bloque la progression de la stéatose hépatique vers la fibrose et la cirrhose. Quatrième voie : voie de régulation des lymphocytes épithéliaux intestinaux, atténue l'inflammation systémique de bas grade. Les lymphocytes intraépithéliaux intestinaux (IEL) constituent l'expression la plus élevée des cellules immunitaires systémiques du récepteur GLP-1. Une fois que le polypeptide GLP agit sur les cellules immunitaires intestinales, il peut réparer la barrière intestinale endommagée, réduire la fuite d'endotoxine intestinale et de facteurs inflammatoires dans la circulation sanguine et réduire l'inflammation systémique chronique de bas grade. L'inflammation systémique est une incitation importante à aggraver la lipotoxicité hépatique et les lésions des cellules hépatiques. Un microenvironnement immunitaire intestinal stable peut réduire indirectement et continuellement les lésions hépatiques chroniques et former l'axe de protection métabolique intestinal-foie. Les quatre voies fonctionnent ensemble pour obtenir l'effet complet de protection hépatique du polypeptide GLP dans la réduction de la graisse hépatique, les propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrosantes, qui constituent également l'orientation de recherche sur les mécanismes principaux de modélisation et de criblage de nouveaux médicaments dans les grands laboratoires. Saut de page## Article 3 Interprétation clinique | Résumé des données cliniques complètes de la thérapie polypeptidique BPL grand public pour la NASH [Chronique : Référence pour la recherche et le développement médicaux | Tableau correspondant : pas de tableau clinique spécial, organigramme des essais cliniques insérables] La stéatohépatite non alcoolique (NASH) est une étape clé dans la progression de la stéatose hépatique, avec une triple caractéristique d'accumulation de graisse dans le foie, d'inflammation et de lésions des cellules hépatiques. Il évoluera de manière irréversible vers une fibrose hépatique, une cirrhose et un cancer du foie pendant une longue période, en même temps, le risque de maladies cardiovasculaires telles que l'infarctus du myocarde et l'infarctus cérébral est considérablement augmenté. Pendant longtemps, il n'y a pas eu de médicament spécifique au traitement de la NASH spécialement approuvé dans le monde, et un certain nombre de polypeptides de la série GLP-1 après des essais cliniques humains à grande échelle II, III ont entièrement vérifié l'efficacité de la protection du foie, les différentes manifestations cliniques des polypeptides cibles présentent des différences évidentes, le résumé suivant des données cliniques complètes des polypeptides grand public du marché. 1. Simaglutide (polypeptide GLP-1 à cible unique à action prolongée) Le simaglutide est actuellement le seul polypeptide GLP au monde disposant de données cliniques complètes pour l'indication NASH Phase III. Dans l'essai principal de 72 semaines, 0,1 mg, 0,2 mg et 0,4 mg ont été administrés quotidiennement dans trois groupes, et le taux de régression complète de la NASH dans le groupe témoin placebo n'était que de 17 %. Le taux de régression de la NASH des sujets du groupe à dose élevée de 0,4 mg a atteint 59 %, les triglycérides hépatiques, les enzymes hépatiques ALT et AST ont diminué de manière significative de manière dose-dépendante et leur poids corporel a diminué en moyenne de 13 %. Les essais de phase II menés chez des personnes atteintes de cirrhose compensée de la NASH ont montré que 2,4 mg de selmegraglutide par semaine ne réduisaient que les lipides sanguins et les enzymes hépatiques, mais ne permettaient pas de résoudre l'inflammation de la NASH ni d'améliorer la fibrose. À l'heure actuelle, l'essai clinique de phase III à grande échelle ESSENCE (NCT04822181) est en cours dans le monde entier, incluant 1 200 patients NASH non cirrhotiques, un suivi à long terme pour évaluer les paramètres hépatiques et les événements cardiovasculaires, et les données de suivi définiront directement le positionnement clinique des polypeptides GLP à action prolongée dans le domaine de la NASH. 2. Liraglutide (polypeptide GLP-1 à cible unique pris une fois par jour) L'essai clinique classique de phase II LEAN a constitué la base principale de la maladie hépatique du Liraglutide, et 23 patients NASH confirmés par biopsie ont reçu 1,8 mg par jour pendant 48 semaines. Les résultats finaux ont montré que seulement 9 % des sujets du groupe de traitement présentaient une progression de la fibrose, contre 36 % dans le groupe témoin placebo. 39 % des patients ont obtenu une résolution complète de la NASH et aucune détérioration de la fibrose. La perte de poids du liraglutide est plus faible que celle du sméglutide, l'effet d'amélioration de la graisse hépatique est légèrement inférieur, plus utilisé pour la recherche scientifique fondamentale précoce sur la stéatose hépatique, les expériences sur des modèles animaux, les besoins d'approvisionnement en matières premières polypeptidiques correspondants concentrés dans le laboratoire universitaire, la société CRO. 3. Tilpotide (polypeptide co-agoniste à double cible du GLP-1/GIP) Le Tilpotide est un polypeptide hebdomadaire à double cible, qui active simultanément les voies métaboliques du GLP-1 et du GIP. La série SURPASS de tests hépatiques IRM de sous-groupes diabétiques montre que le médicament peut réduire considérablement la teneur en graisse hépatique et viscérale. Les données cliniques de phase II (NCT04166773) spécifiquement pour la population NASH sont brillantes : 62,4 % des sujets du groupe à dose élevée ont obtenu une régression de la NASH, plus de la moitié des patients ont amélioré le degré de fibrose hépatique d'au moins une phase, et les effets globaux de l'hypolipémiant, de la perte de poids et des anti-inflammatoires sont meilleurs que ceux du GLP à cible unique, qui est la matière première polypeptidique avec la croissance la plus rapide au stade clinique des entreprises pharmaceutiques innovantes. 4. Le dupeptide (polypeptide double cible GLP-1/GCG) est différent du double agoniste du GIP, qui peut en outre activer le récepteur du glucagon, améliorer directement l'efficacité de l'oxydation des acides gras des mitochondries hépatiques et compenser le déficit de la capacité anti-fibrose du GLP à cible unique. Le test de phase IIb chez l'humain d'une durée de 54 semaines a montré que la diminution des taux d'ALT et d'AST dans le groupe recevant une dose quotidienne de 300 μg était significativement plus élevée que celle obtenue avec la même dose de liraglutide. Dans le modèle murin de NASH induit par une teneur élevée en graisses, le domotide peut réduire simultanément les triglycérides hépatiques, les facteurs inflammatoires et les dépôts de collagène, ce qui est plus adapté au développement de pipelines chez les personnes atteintes de fibrose hépatique sévère. Tous les essais cliniques complets ont unifié le panneau court : un simple polypeptide GLP à cible unique sur l'effet d'inversion de la fibrose hépatique modérée et sévère est limité et ne peut que retarder les progrès.
Heure de publication : 2026-08-11