Les médicaments peptidiques sont généralement définis comme des polymères composés de liaisons amide avec moins de 40 résidus d’acides aminés.En raison de l’activité élevée des récepteurs et de la sélectivité des médicaments peptidiques avec un faible risque d’effets secondaires, les peptides suscitent un vif intérêt de la part de l’industrie pharmaceutique.Au cours de cette période, il y avait également de nombreux médicaments vedettes, principalement concentrés dans l'industrie des maladies métaboliques, tels que le somalutide, un analogue du GLP-1, le peptide inhibiteur gastrique (GIP), le peptide de type glucagon-1 (GLP-1), le tesiparatide et d'autres médicaments doubles. -agonistes des récepteurs.De plus, avec la montée en puissance des médicaments PDC et RDC.À l'heure actuelle, les méthodes de préparation de médicaments polypeptidiques comprennent principalement la synthèse chimique et la fermentation biologique.La biofermentation est principalement utilisée pour produire des peptides longs.Les avantages sont de faibles coûts de production, mais l'incapacité d'introduire des acides aminés non naturels dans la séquence peptidique et l'incapacité d'effectuer diverses décorations sur la chaîne peptidique.Son application est donc également très limitée.Les méthodes de synthèse chimique comprennent la synthèse en phase solide et la synthèse en phase liquide.La synthèse en phase solide présente un avantage significatif par rapport à la synthèse en phase liquide : un excès de matière peut être utilisé pour la réaction afin d'assurer un couplage complet.Les excès d'acides aminés, d'agents de retrait et de sous-produits peuvent être éliminés par de simples opérations de nettoyage, évitant ainsi les opérations complexes de post-traitement et de purification et améliorant l'efficacité du travail. La méthode de synthèse en phase solide est donc la plus largement utilisée.«Les matières premières de synthèse chimique pour la synthèse de peptides comprennent les matières premières, les réactifs et les solvants.»Leur qualité, notamment la qualité du matériau initial, peut avoir un impact différent sur la qualité de l'API.Le matériau de départ fait principalement référence aux dérivés d'acides aminés garantis pour les acides gras modifiés à chaîne peptidique, le polyéthylène glycol, etc. En tant que fragments structurels importants, ils sont classés comme matériaux dans la structure de l'API, qui est directement liée à la qualité de l'API.Par conséquent, nous devrions nous concentrer sur le contrôle du matériau de départ.
I. Rationaliser la sélection initiale des matériaux
L'ICHQ11 propose clairement que si un produit chimique vendu sur le marché est utilisé comme matière première initiale, le demandeur n'a normalement pas besoin de discuter de son caractère raisonnable.Les produits chimiques vendus sur le marché peuvent généralement être utilisés non seulement comme matières premières pour la fabrication de médicaments, mais peuvent également être vendus sur des marchés non pharmaceutiques.Les composés personnalisés et synthétisés ne font pas partie des produits chimiques vendus sur le marché.Bien qu'il n'existe pas de marché non médicinal pour protéger les acides aminés afin de répondre à la définition ICHQ11 des produits chimiques vendus sur le marché, ils sont compacts, chimiquement distincts et structurellement clairs, faciles à isoler et à purifier, et peuvent être identifiés et testés par des méthodes analytiques courantes. .Ils ont des propriétés chimiques stables et sont faciles à stocker, à transporter et à synthétiser
II.Contrôle des substances pertinentes dans la matière première
Les acides aminés protecteurs susmentionnés sont incorporés dans la structure de l’API en tant qu’élément structurel important, directement lié à la qualité de l’API.Par conséquent, nous devons contrôler strictement la teneur en impuretés dans le matériau initial, comprendre la transformation et l'élimination de ces impuretés dans le processus établi, et enfin clarifier la relation entre elles et les impuretés contenues dans l'API.
Compréhension des matières premières de médicaments polypeptidiques
Troisièmement, le résidu de solvant dans le matériau initial
En général, étant donné la spécificité de la génération de peptides en phase solide, une grande quantité de solvant sera utilisée pour nettoyer la résine peptidique après avoir terminé chaque étape de couplage des acides aminés et de détachement de la protection.Les peptides bruts obtenus par craquage de la résine peptidique seront également fabriqués par HPLC et lyophilisés.Ainsi, il y a peu de risque que la petite quantité de solvant attachée aux acides aminés protecteurs soit livrée à l'API final.Cependant, une attention particulière doit être accordée aux résidus d'acétate, d'acétate de butyle et de solvants alcooliques, car ces solvants peuvent provoquer des effets secondaires avec les acides aminés actifs ou les chaînes peptidiques lors du couplage actif des acides aminés.Par exemple, lors du couplage des acides aminés, l'acide acétique résiduel réagira avec le groupe amino exposé sur la chaîne peptidique, entraînant l'extrémité fermée de la chaîne peptidique ;Au cours de l'activité des acides aminés, le solvant alcoolique résiduel peut réagir avec le groupe carboxyle actif, conduisant à la passivation de l'acide aminé actif, réduisant l'équivalent de l'acide aminé et aboutissant finalement à un couplage incomplet des acides aminés et à un manque d'impuretés peptidiques.La société contrôle l'acétate de butyle, l'alcool, le méthanol et l'acide acétique dans le COA, en prenant comme exemple un acide aminé de Zheng Yuan Biochemical.La norme pour l'acétate de butyle était ≤0,5 % d'acétate de butyle, qui a en fait été détectée comme étant de 0,10 %.Selon l'ICHQ3C, l'acétate de butyle pour trois types de solvants fixe la norme à 0,5 % ou moins, conformément aux exigences de l'ICHQ3C, mais étant donné que l'aminoacétylation de l'acétate de butyle peut entraîner un risque, traitez également l'acétate de butyle pour normaliser la recherche. , pour déterminer des normes plus appropriées.
Heure de publication : 29 août 2023