Les médicaments peptidiques sont généralement définis comme des polymères composés de liaisons amide avec moins de 40 résidus d'acides aminés. En raison de la forte activité des récepteurs et de la sélectivité des médicaments peptidiques présentant un faible risque d'effets secondaires, il y a eu un fort intérêt pour les peptides de l'industrie pharmaceutique. Au cours de cette période, il y avait également de nombreux médicaments étoilés, qui étaient principalement concentrés dans l'industrie des maladies métaboliques, tels que le somalutide analogique GLP-1, le peptide gastrique gastrique (GIP) de type glucagon (GLP-1) et d'autres agonistes à double récepteur. De plus, avec la montée des médicaments PDC et RDC. À l'heure actuelle, les méthodes de préparation des médicaments polypeptidiques incluent principalement la synthèse chimique et la fermentation biologique. La biofermentation est principalement utilisée pour produire de longs peptides. Les avantages sont de faibles coûts de production, mais l'incapacité d'introduire des acides aminés non naturels dans la séquence peptidique et l'incapacité d'effectuer diverses décorations sur la chaîne peptidique. Par conséquent, son application est également considérablement limitée. Les méthodes de synthèse chimique comprennent la synthèse de la phase solide et la synthèse de phase liquide. La synthèse en phase solide a un avantage significatif sur la synthèse en phase liquide: un excès de matériau peut être utilisé pour la réaction pour assurer un couplage complet. L'excès d'acides aminés, d'agents de retrait et de sous-produits peut être supprimé par de simples opérations de nettoyage, en évitant les opérations complexes de post-traitement et de purification et d'améliorer l'efficacité du travail, de sorte que la méthode de synthèse en phase solide a été la plus utilisée. «Les matières premières de synthèse chimique pour la synthèse des peptides comprennent les matériaux de départ, les réactifs et les solvants.» Leur qualité, en particulier la qualité du matériau initial, peut avoir un impact différent sur la qualité de l'API. Le matériau de départ se réfère principalement aux dérivés d'acides aminés garantis pour les acides gras modifiés par chaîne peptidique, le polyéthylène glycol, etc. En tant que fragments structurels importants, ils sont classés comme matériaux dans la structure de l'API, qui est directement lié à la qualité de l'API. Par conséquent, nous devons nous concentrer sur le contrôle du matériau de départ.
I. Rationaliser la sélection initiale du matériau
ICHQ11 propose clairement que si un produit chimique vendu sur le marché est utilisé comme matière première initiale, le demandeur n'a normalement pas besoin de discuter de son raisonnabilité. Les produits chimiques vendus sur le marché peuvent généralement être utilisés non seulement comme matériaux de démarrage pour les médicaments, mais peuvent également être vendus sur des marchés non pharmaceutiques. Les composés personnalisés et synthétisés n'appartiennent pas aux produits chimiques vendus sur le marché. Bien qu'il n'y ait pas de marché non médical pour protéger les acides aminés pour répondre à la définition ICHQ11 des produits chimiques vendus sur le marché, ils sont compacts, chimiquement distincts et structurellement clairs, faciles à isoler et à purifier, et peuvent être identifiés et testés par des méthodes analytiques courantes. Ils ont des propriétés chimiques stables et sont faciles à stocker, à transporter et à synthétiser
Ii Contrôle des substances pertinentes dans le matériau de départ
Les acides aminés protecteurs susmentionnés sont incorporés dans la structure de l'API en tant que partie structurelle importante, qui est directement liée à la qualité de l'API. Par conséquent, nous devons contrôler strictement le contenu des impuretés dans le matériel initial, comprendre la transformation et l'élimination de ces impuretés dans le processus établi et enfin clarifier la relation entre eux et les impuretés dans l'API.
Compréhension des matériaux de départ du médicament polypeptidique
Troisièmement, le résidu de solvant dans le matériau initial
En général, étant donné la spécificité de la génération de peptides de phase solide, une grande quantité de solvant sera utilisée pour nettoyer la résine peptidique après avoir terminé chaque étape de couplage d'acides aminés et de détachement contre la protection. Les peptides bruts obtenus en craquant la résine peptidique seront également fabriqués par HPLC et lyophilisés. Ainsi, il existe peu de risque que la petite quantité de solvant attachée aux acides aminés protecteurs soit livrée à l'API finale. Cependant, une attention particulière doit être accordée aux résidus d'acétate, d'acétate de butyle et de solvants d'alcool, car ces solvants peuvent provoquer des effets secondaires avec des acides aminés actifs ou des chaînes peptidiques pendant le couplage actif des acides aminés. Par exemple, lors du couplage d'acides aminés, l'acide acétique résiduel réagira avec le groupe amino exposé sur la chaîne peptidique, entraînant l'extrémité fermée de la chaîne peptidique; Pendant l'activité des acides aminés, le solvant d'alcool résiduel peut réagir avec le groupe carboxyle actif, conduisant à la passivation de l'acide aminé actif, réduisant l'équivalent de l'acide aminé, et entraînant finalement un couplage incomplet d'acides aminés et un manque d'impurtés peptidiques. La société contrôle l'acétate de butyle, l'alcool, le méthanol et l'acide acétique dans le COA, prenant un acide aminé de Zheng Yuan biochimique comme exemple. La norme pour l'acétate de butyle était de ≤ 0,5% d'acétate de butyle, qui a en fait été détectée comme étant de 0,10%. Selon l'ICHQ3C, l'acétate de butyle pour trois types de solvants, établissez la norme pour 0,5% ou moins conformément aux exigences de l'ICHQ3C, mais compte tenu de l'acétylation aminé de l'acétate de butyle peut conduire au risque, traitant également de l'acétate de butyle à la recherche standardisée, pour déterminer une norme plus appropriée.
Heure du poste: 2025-07-02